INTRODUZIONE

I polisaccaridi¹ sono costituiti da unità monomeriche saccaridiche aventi struttura eterociclica contenente un atomo di ossigeno ed un numero variabile di atomi di carbonio (in genere 4 – 6) come è mostrato in Fig. 1. Mentre la struttura primaria del polisaccaride indica la sequenza dei monomeri legati covalentemente tra di loro per formare una catena polimerica, la struttura secondaria si identifica con la forma della catena che dipende strettamente dalle possibili orientazioni che un monomero può assumere rispetto a quelli adiacenti. La struttura terziaria è, invece, data dal possibile arrangiamento di più catene per formare strutture ordinate stabili. Infine, tali strutture ordinate possono interagire tra di loro per dare luogo a più alti livelli di organizzazione definiti come struttura quaternaria del polisaccaride.

Fig. 1 - Struttura schematica di un monosaccaride ciclico composto da un atomo di ossigeno (in rosso) e 5 atomi di carbonio (ai vertici dell’esagono) ciascuno legato ad un gruppo OH ed a un atomo di idrogeno collocati agli apici dei cilindretti bianchi.

In natura, questi biopolimeri hanno svariate funzioni dal momento che possono servire come riserve energetiche (amido e glicogeno), oppure possono contribuire all’integrità strutturale ed alle proprietà meccaniche dei tessuti vegetali formando un reticolo tridimensionale (reticolato mediante legami covalenti) contenente acqua come capita per le pectine nelle piante terrestri e per carragenani, alginati ed agar per quelle acquatiche. D’altra parte, polisaccaridi come la cellulosa, la chitina e, meno frequentemente, gli xilani e i mannani possono generare strutture solide molto resistenti grazie and un fitto impacchettamento delle loro catene polimeriche. Nel mondo animale, gli ialuronati e i glicosamminoglicani giocano un ruolo fondamentale nel regolare le proprietà dei fluidi fisiologici e nella crescita della matrice intercellulare. Infine, i polisaccaridi possono agire come sostanze protettive nei confronti dell’organismo che li produce come capita con gli essudati gommosi di parecchie piante.

Tra i polisaccaridi di origine vegetale terrestre possiamo ricordare la cellulosa, le pectine e la gomma arabica, proveniente dall’essudato di più di 900 specie di Acacia. Di origine marina sono, invece, i carragenani e l’agar, prodotti dalle alghe rosse (Rodoficee), mentre gli alginati sono prodotti dalle alghe marroni (Feoficee). Polisaccaridi di origine microbica sono il gellano, il destrano, lo xantano e lo scleroglucano (che trova interessanti impieghi nel settore farmaceutico), mentre sono di origine animale i celeberrimi chitosano e glicogeno.


APPLICAZIONI INDUSTRIALI

L’utilità di questi carboidrati idrosolubili si basa, indubbiamente, sulle loro diverse potenzialità. Infatti, possono agire come agenti viscosizzanti, chelanti, emulsionanti, stabilizzanti, flocculanti, rigonfianti, sospendenti, gelificanti e filmanti. In più, derivando da fonti rinnovabili, sono generalmente caratterizzati da un basso costo oltre che da buone proprietà di biocompatibilità, biodegradabilità, bioadesività e atossicità, requisiti fondamentali per applicazioni nei settori farmaceutici e biofarmaceutici nonché medici.
Molti adesivi industriali si basano su derivati idrofobici della cellulosa per l’inusuale combinazione di proprietà quali una buona solubilità in ambiente acquoso ed organico, la termoplasticità e la resistenza alla crescita microbica. Sia le cellulose ioniche e non-ioniche, che i derivati dell’amido trovano largo impiego nei detergenti da lavatrici come agenti anti rideposizione. Infatti, tale azione è dovuta alla repulsione elettrostatica esercitata dai gruppi carbossilici del polisaccaride adsorbito sulla fibre tessile. Nel settore ceramico vengo frequentemente usati derivati della cellulosa e polimeri derivanti dall’azione microbica come leganti per materiali refrattari e ceramici. Pullulano, scleroglucano, gomma arabica e carbossimetilcellulosa sono largamente impiegati nell’industria cosmetica per la formulazione di creme e lozioni per capelli, mani, viso e pelle. Nella preparazione degli esplosivi il guaro, l’idrossipropilguaro e lo xantano sono usati come agenti viscosizzanti dello slurry. Alternativamente, negli esplosivi secchi, polisaccaridi come la carbossimetilcellulosa sono mescolati all’esplosivo vero e proprio per prevenire accidentali infiltrazioni di acqua. L’innata capacità dei derivati della cellulosa di assorbire acqua si rivela molto importante nelle paste cementizie in quanto ne aumenta la lavorabilità prevenendo una rapida essiccazione. Al fine di avere migliori proprietà di stampa e scrittura, è necessario ricoprire i fogli di carta con opportuni materiali che impediscano, tra l’altro, la diffusione dell’inchiostro sulla carta. Per questo, la carbossimetilcellulosa da sola, o in presenza di alginati di sodio e pullulani, è aggiunta in fase di preparazione della carta. Materiali a base di guaro sono largamente usati nell’industria mineraria per il recupero e la separazione di alcuni metalli dai minerali grezzi. In pratica, tali biopolimeri agiscono da agenti flocculanti in sospensioni acquose di minerali in modo da poter poi separare facilmente il flocculato. I polisaccaridi (idrossipropilcellulosa, metilcellulosa, ad esempio) possono essere anche applicati nella stabilizzazione e nel controllo delle particelle polimeriche durante il processo di polimerizzazioni in sospensione. Al fine di ottenere stampe su tessuto nitide e chiare, alginati, guaro e derivati sono usati quali eccellenti agenti viscosizzanti delle paste ed inchiostri per stampa. Molte pitture a base d’acqua fanno uso di carboidrati per il loro buon potere viscosizzante, la bassa tendenza a formare schiume e la rapidità di dissoluzione in ambienti acquosi. Nel novero delle varie applicazioni dei polisaccaridi non va sicuramente dimenticata quella relativa all’industria del petrolio. Infatti, sono largamente usati in quasi tutte le operazioni di processo che vanno dall’estrazione dell’olio grezzo alla formulazione del prodotto finale. Quello che, sostanzialmente, viene richiesto a questi polimeri riguarda la capacità di grandi rigonfiamenti in acqua e compatibilità con alte concentrazioni di sali anche ad elevate temperature.

APPLICAZIONI FARMACEUTICHE

Una caratteristica fondamentale per l’applicazione dei polisaccaridi nel settore farmaceutico consiste nella possibilità che questi polimeri hanno di formare, in contatto con ambienti acquosi, strutture tridimensionali stabili² (gel) in grado di assorbire una notevole quantità di acqua³ (Fig. 2). I gel possono essere definiti come sistemi coerenti, aventi caratteristiche meccaniche intermedie tra quelle dei solidi e dei liquidi, e costituite da un mezzo continuo liquido in cui le catene polimeriche sono sistemate, in senso spaziale, a formare un reticolo continuo tridimensionale che si estende attraverso l’intero sistema⁴ (Fig. 3). La presenza di legami (o, meglio, di zone di giunzione) tra le catene polimeriche impedisce alla fase liquida di solubilizzare il reticolo cosicché l’intera struttura può soltanto essere rigonfiata dalla fase liquida. Semplicisticamente parlando, il tutto è paragonabile ad una spugna imbevuta da un liquido. Tuttavia, questa è una spugna particolare in quanto se si ha prevalenza di legami forti (tipicamente legami chimici come i legami covalenti) tra catena e catena, la struttura del reticolo polimerico è costante nel tempo. Se, invece, prevalgono i legami deboli (tipicamente legami fisici come legami ad idrogeno, interazioni coulombiane, dipolo – dipolo e forze di Van der Waals), le catene non sono più così saldamente legate tra di loro e la “spugna” non si adatta bene a rappresentare la situazione. In questo caso, infatti, si assisterà alla continua formazione di nuovi punti di giunzione e distruzione di quelli vecchi pur restando il numero totale dei punti di giunzione nel gel costante nel tempo (reticolo statistico).

Fig. 2 - Gel di scleroglucano reticolato con borace allo stato secco (destra) e rigonfiato con acqua (sinistra). Si può notare il considerevole incremento di volume dopo il rigonfiamento (Rif. 3) .	Fig. 3 - a) Struttura di un gel rilevata mediante “Laser scanning confocal microscopy”. In verde sono visibili gli ammassi di catene polimeriche mentre le zone nere indicano l’acqua (rettangolo bianco = 20 µm); b) CryoTEM del gel. Le zone scure rappresentano ammassi di catene polimeriche mentre in chiaro (rettangolo bianco = 200 nm) si vede l’acqua (Rif. 4) .

Tipici esempi di strutture gel formate da polisaccaridi di origine marina si hanno negli alginati dove le zone di giunzione assumono una conformazione detta a scatola d’uovo (Fig. 4). Non appena il sale sodico dell’alginato è posto a contatto con una soluzione di ioni bivalenti di carica positiva (tipicamente ioni Ca++), lo ione sodio, legato and un gruppo carico negativamente (COO-) viene sostituito da uno ione calcio che è così in grado di coordinare gruppi caricati negativamente - appartenenti a due catene diverse per dar luogo alla struttura raffigurata in Fig. 4. Quello che si ottiene è un gel forte le cui proprietà dipendono, ovviamente, dalla concentrazione del polimero e dalla esatta composizione chimica, potendo esistere diversi tipi di alginati. Alternativamente, i punti di giunzione possono essere rappresentati semplicemente da zone ordinate (struttura terziaria), dovute all’appaiamento regolare di porzioni di catena appartenenti a catene diverse. Da questi punti di giunzione si dipartono, poi, lunghi segmenti di catena (zone disordinate) in grado di formare, con altre catene, altre zone di giunzione così da dar vita ad un network polimerico stabile o statisticamente stabile (struttura quaternaria) mostrato in Fig. 4. Tale tipo di giunzione è caratteristico dei polisaccaridi di origine microbica come gli xantani e i glucani. La Fig. 5 riporta la probabile struttura di un gel costituito da scleroglucano reticolato con borace e rigonfiato con acqua5. Questa visione dall’alto mette in evidenza come le singole catene di scleroglucano si organizzino per formare delle triple eliche che, connesse tra di loro dal borace (punti verdi), danno luogo ad una struttura quaternaria piuttosto complessa. E’ doveroso ricordare che la formazione delle zone di giunzione (ovvero il processo di gelificazione) può essere indotta o depressa da diversi stimoli chimico-fisici quali la luce, la forza ionica, il pH, l’azione di un campo elettrico e la temperatura. In ogni caso, la quantità di solvente assorbita è funzione delle interazioni polimero-solvente e delle forze elastiche che si oppongono al rigonfiamento.
I gel di polisaccaridi vengono usati nel settore farmaceutico anche per realizzare sistemi a rilascio controllato di farmaco. In pratica, con diverse tecniche, si inserisce il farmaco nel reticolo polimerico e la cessione avviene solo quando il sistema è posto a contatto con un solvente esterno.
Per motivi di stabilità²,⁶, tali sistemi vengono, nella stragrande maggioranza dei casi con l’eccezione di alcuni gel ad uso oftalmico, conservati allo stato secco, ovvero in assenza della fase liquida rigonfiante. In questo stato, il farmaco in essi contenuto, può trovarsi disperso nel reticolo polimerico secco in forma di microcristalli, nanocristalli o a livello molecolare (questa condizione corrisponde allo stato amorfo) in ragione delle proprietà chimico-fisiche della coppia farmaco-polimero e della tecnica di caricamento del farmaco nel reticolo polimerico. Infatti, lo stato fisico del farmaco nel reticolo polimerico secco non è altro che il risultato tra l’energia fornita per il caricamento, le interazioni chimico-fisiche farmaco-polimero e l’ingombro sterico dei cristalli di farmaco che devono collocarsi nelle maglie polimeriche ristrette a causa dell’assenza della fase liquida. In tali condizioni, il farmaco, per motivi sterici, non può diffondere nel reticolo verso l’esterno e quindi il sistema si trova in uno stato quiescente e stabile. Non appena viene posto a contatto con un solvente esterno (acqua o liquidi fisiologici), si assiste all’instaurarsi di una serie di fenomeni che danno origine al rilascio del principio attivo. Il solvente, penetrando ed allargando le maglie del polimero, permette la dissoluzione del principio attivo e quindi il rilascio nell’ambiente esterno. Il rilascio, conseguentemente, dipenderà dalle modalità di diffusione del solvente nel reticolo polimerico, dalla cinetica di dissoluzione del farmaco nel solvente entrante e dalla diffusione del farmaco stesso nella matrice polimerica in via di rigonfiamento. In ultima analisi, la struttura gel regola la cessione del farmaco in base alle proprie caratteristiche di rigonfiamento e di interazione con il farmaco (Fig. 6).

Fig. 4 - Struttura a scatola d’uovo tipica degli alginati (rosso). Situazione di appaiamento delle catene (zone ordinate) collegate da zone disordinate tipica dei polisaccaridi di origine microbica (blu) .

Fig. 5- Probabile configurazione di un gel formato da scleroglucano reticolato con borace e rigonfiato con acqua. In questa vista dall’alto si può notare come il polimero si organizzi in triple eliche le quali sono legate tra loro dal borace (in verde) per dar luogo and una struttura quaternaria piuttosto complessa. Al centro, è visibile una tipica molecola modello (Teofillina) largamente usata nel settore farmaceutico (Boro = verde, Ossigeno = rosso, Carbonio = grigio, Azoto = azzurro). (Rif 5).

Fig. 6- Rappresentazione schematica del rilascio di un farmaco da un gel che si rigonfia una volta messo a contatto con un solvente esterno (le catene polimeriche sono schematizzate dalle linee rosse). Mentre il volume del gel aumenta (frecce gialle), il farmaco è rilasciato (frecce verdi). Durante il rilascio esiste ancora una zona gel non rigonfiata che va via restringendosi (frecce blu) fino a scomparire permettendo il completo rilascio del farmaco.

CONCLUSIONI

Le peculiari caratteristiche dei polisaccaridi fanno si che possano venir largamente impiegati in svariati settori industriali con finalità diverse. In particolare, la capacità di formare gel, la biocompatibilità, l’atossicità ed il costo contenuto, li rendono particolarmente adatti ad impieghi farmaceutici come accade in molti sistemi a rilascio controllato.

BIBLIOGRAFIA

1. Lapasin R., Pricl S. Rheology of Industrial Polysaccharides. Blackie Academic & Professional, London, Glasgow. 1995.
2. Grassi M. Diffusione in matrici di idrogel polimerici per sistemi farmaceutici a rilascio controllato. Tesi di dottorato, VIII Ciclo, Università di Padova, 1996.
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5. Coviello T., Coluzzi G., Palleschi A., Grassi M., Santucci E., Alhaique F. Int. J. Biological Macromolecules, 32, 2003, 83-92.
6. Grassi M., Colombo I., Lapasin R. Journal of Controlled Release, 68, 97 – 113, 2000.